Моделювання впливу температури на електричну активність серцевих клітин: ідентифікація ключових іонних струмів за допомогою аналізу чутливості
Бічна панель сторінки статті
Основний зміст сторінки статті
Анотація
У роботі представлено розробку модифікованої електрофізіологічної моделі епікардіального кардіоміоцита людини з урахуванням температурного впливу на кінетику та провідність іонних каналів за допомогою параметрично-специфічних коефіцієнтів Q10. На основі модифікованої моделі виконано аналіз температурної чутливості для визначення ключових іонних механізмів, що регулюють температурну адаптацію тривалості потенціалу дії (APD). Моделювання виконано в діапазоні температур 25–45 °C із використанням гібридного підходу, що поєднує локальний і глобальний аналізи чутливості. Локальний аналіз здійснено шляхом розрахунку коефіцієнтів еластичності для оцінювання впливу окремих температурних параметрів на APD. Глобальний аналіз проведено з використанням методу елементарних ефектів Морріса для ранжування параметрів за їхнім впливом та виявлення нелінійних взаємодій.
Результати показали, що швидкий калієвий струм затриманого випрямлення (IKr) відіграє переважну роль у модуляції APD. На нього припадає приблизно 85% загального скорочення APD при підвищенні температури до 42 °C, де тривалість потенціалу дії зменшується на 22,03% (з 270,91 мс до 211,24 мс). За умов глибокої гіпотермії (25 °C) спостерігалося подовження потенціалу дії на 52,47% та збільшення тривалості фази реполяризації на 169%. Крім того, дослідження виявило, що при помірній гіпотермії (30 °C) вирішальним фактором стають нелінійні взаємодії між різними іонними каналами. Було продемонстровано значний внесок натрій-кальцієвого обмінника (NCX) та пізнього натрієвого струму (INaL) при низьких температурах, що підтверджує температурну залежність цих взаємодій. Отримані результати підкреслюють критичну роль людського гену Ether-à-go-go-Related Gene (hERG) у термічній адаптації міокарда шлуночків і створюють розрахункову базу для вивчення механізмів виникнення термоіндукованих аритмій.
Блок інформації про статтю
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
Посилання
Stefanu Buzatu, “The temperature-induced changes in membrane potential - PubMed,” Riv Biol, vol. 102(2), pp. 199–217, 2009, PMID: 20077389.
J. Chi et al., “Hygrothermal stress increases malignant arrhythmias susceptibility by inhibiting the LKB1-AMPK-Cx43 pathway,” Scientific Reports 2024 14:1, vol. 14, no. 1, pp. 5010-, Feb. 2024, PMID: 38424223.
M. Zaltieri, C. Massaroni, F. M. Cauti, and E. Schena, “Techniques for Temperature Monitoring of Myocardial Tissue Undergoing Radiofrequency Ablation Treatments: An Overview,” Sensors 2021, Vol. 21, Page 1453, vol. 21, no. 4, p. 1453, Feb. 2021, PMID: 33669692.
J. Liu et al., “Heat exposure and cardiovascular health outcomes: a systematic review and meta-analysis,” Lancet Planet. Health, vol. 6, no. 6, pp. e484–e495, Jun. 2022, PMID: 35709806.
J. Tomek et al., “Development, calibration, and validation of a novel human ventricular myocyte model in health, disease, and drug block,” Elife, vol. 8, Dec. 2019, PMID: 31868580.
F. Yang and J. Zheng, “High temperature sensitivity is intrinsic to voltage-gated potassium channels,” Elife, vol. 3, p. e03255, 2014, PMID: 25030910.
T. J. A. Allen, “Temperature dependence of macroscopic L-type calcium channel currents in single guinea pig ventricular myocytes,” J. Cardiovasc. Electrophysiol., vol. 7, no. 4, pp. 307–321, 1996, PMID: 8777479.
M. R. Tanner and C. Beeton, “Differences in ion channel phenotype and function between humans and animal models,” Front. Biosci. (Landmark Ed)., vol. 23, no. 1, pp. 43–64, 2018, PMID: 28930537.
Bertil. Hille, Ion channels of excitable membranes. Sinauer Associates, Inc. ; Oxford University Press, 2001. ISBN: 9780197583074
T. Milburn, D. A. Saint, and S. H. Chung, “The temperature dependence of conductance of the sodium channel: implications for mechanisms of ion permeation.,” Recept. Channels, vol. 3, no. 3, pp. 201–211, 1995, PMID: 8821793.
T. Nagatomo et al., “Temperature dependence of early and late currents in human cardiac wild-type and long Q-T ΔKPQ Na+ channels,” https://doi.org/10.1152/ajpheart.1998.275.6.H2016, vol. 275, no. 6 44-6, 1998, PMID: 9843800.
M. Vornanen, H. A. Shiels, and A. P. Farrell, “Plasticity of excitation–contraction coupling in fish cardiac myocytes,” Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol., vol. 132, no. 4, pp. 827–846, Aug. 2002, PMID: 12095866.
V. A. Maltsev and A. I. Undrovinas, “A Multi-Modal Composition of the Late Na+ Current in Human Ventricular Cardiomyocytes,” Cardiovasc. Res., vol. 69, no. 1, p. 116, Jan. 2005, PMID: 16223473.
M. Mauerhöfer and C. K. Bauer, “Effects of Temperature on Heteromeric Kv11.1a/1b and Kv11.3 Channels,” Biophys. J., vol. 111, no. 3, pp. 504–523, Aug. 2016, PMID: 27508435.
M. Q. Dong, C. P. Lau, Z. Gao, G. N. Tseng, and G. R. Li, “Characterization of recombinant human cardiac KCNQ1/KCNE1 channels (I (Ks)) stably expressed in HEK 293 cells,” J. Membr. Biol., vol. 210, no. 3, pp. 183–192, Mar. 2006, PMID: 16909339.
T. Kiyosue, M. Arita, H. Muramatsu, A. J. Spindler, and D. Noble, “Ionic mechanisms of action potential prolongation at low temperature in guinea-pig ventricular myocytes,” J. Physiol., vol. 468, no. 1, pp. 85–106, Aug. 1993, PMID: 8254536.
S. Radicke et al., “Accessory subunits alter the temperature sensitivity of Kv4.3 channel complexes,” J. Mol. Cell. Cardiol., vol. 56, pp. 8–18, Mar. 2013, DOI: 10.1016/j.yjmcc.2012.12.017.
K. H. W. J. Ten Tusscher, D. Noble, P. J. Noble, and A. V. Panfilov, “A model for human ventricular tissue,” https://doi.org/10.1152/ajpheart.00794.2003, vol. 286, no. 4 55-4, pp. 1573–1589, 2004, PMID: 14656705.
J. Millet et al., “Thermal modulation of epicardial Ca2+ dynamics uncovers molecular mechanisms of Ca2+ alternans,” Journal of General Physiology, vol. 153, no. 2, Feb. 2021, PMID: 33410862.
Y. Nakamura, Y. Ohya, I. Abe, and M. Fujishima, “Sodium-potassium pump current in smooth muscle cells from mesenteric resistance arteries of the guinea-pig,” J. Physiol., vol. 519, no. Pt 1, p. 203, Aug. 1999, PMID: 10432351.
C. L. Elias, X. H. Xue, C. R. Marshall, A. Omelchenko, L. V. Hryshko, and G. F. Tibbits, “Temperature dependence of cloned mammalian and salmonid cardiac Na+/Ca2+ exchanger isoforms,” https://doi.org/10.1152/ajpcell.2001.281.3.C993, vol. 281, no. 3 50-3, 2001, PMID: 11502576.
Z. Zhou et al., “Properties of HERG channels stably expressed in HEK 293 cells studied at physiological temperature,” Biophys. J., vol. 74, no. 1, p. 230, 1998, PMID: 9449325.
J. I. Vandenberg, M. D. Perry, M. J. Perrin, S. A. Mann, Y. Ke, and A. P. Hill, “hERG K(+) channels: structure, function, and clinical significance,” Physiol. Rev., vol. 92, no. 3, pp. 1393–1478, 2012, PMID: 22988594.
B. Pahlavan, N. Buitrago, and F. Santamaria, “Macromolecular rate theory explains the temperature dependence of membrane conductance kinetics,” Biophys. J., vol. 122, no. 3, pp. 522–532, Feb. 2023, PMID: 36567527.
R. M. Daniel and M. J. Danson, “Temperature and the catalytic activity of enzymes: a fresh understanding,” FEBS Lett., vol. 587, no. 17, pp. 2738–2743, Sep. 2013, PMID: 23810865.
M. Clerx, P. Collins, E. de Lange, and P. G. A. Volders, “Myokit: A simple interface to cardiac cellular electrophysiology,” Prog. Biophys. Mol. Biol., vol. 120, no. 1–3, pp. 100–114, Jan. 2016, PMID: 26721671.
A. C. Hindmarsh et al., “SUNDIALS: Suite of nonlinear and differential/algebraic equation solvers,” ACM Transactions on Mathematical Software, vol. 31, no. 3, pp. 363–396, 2005, DOI: 10.1145/1089014.1089020.
A. X. Sarkar and E. A. Sobie, “Regression Analysis for Constraining Free Parameters in Electrophysiological Models of Cardiac Cells,” PLoS Comput. Biol., vol. 6, no. 9, p. e1000914, 2010, PMID: 20824123.
T. O’Hara, L. Virág, A. Varró, and Y. Rudy, “Simulation of the Undiseased Human Cardiac Ventricular Action Potential: Model Formulation and Experimental Validation,” PLoS Comput. Biol., vol. 7, no. 5, p. e1002061, 2011, PMID: 21637795.
E. A. Sobie, “Parameter sensitivity analysis in electrophysiological models using multivariable regression,” Biophys. J., vol. 96, no. 4, pp. 1264–1274, Feb. 2009, PMID: 19217846.
M. Balesdent, L. Brevaul, S. Lacaze, S. Missoum, and J. Morio, “Methods for high-dimensional and computationally intensive models,” Estimation of Rare Event Probabilities in Complex Aerospace and Other Systems: A Practical Approach, pp. 109–136, 2016, DOI: 10.1016/B978-0-08-100091-5.00008-3.
E. S. Dietrichs et al., “Moderate but not severe hypothermia causes pro-arrhythmic changes in cardiac electrophysiology,” Cardiovasc. Res., vol. 116, no. 13, p. 2081, Nov. 2020, PMID: 32031595.
M. Aguilar and S. Nattel, “The pioneering work of George Mines on cardiac arrhythmias: groundbreaking ideas that remain influential in contemporary cardiac electrophysiology,” J. Physiol., vol. 594, no. 9, p. 2377, May 2016, PMID: 26607760.
A. Crispino et al., “A cross species thermoelectric and spatiotemporal analysis of alternans in live explanted hearts using dual voltage-calcium fluorescence optical mapping,” Physiol. Meas., vol. 45, no. 6, p. 065001, Jun. 2024, PMID: 38772394.
H. Olai et al., “Meta-analysis of targeted temperature management in animal models of cardiac arrest,” Intensive Care Medicine Experimental 2020 8:1, vol. 8, no. 1, pp. 3-, Jan. 2020, PMID: 31953652.
G. Tse, S. T. Wong, V. Tse, and J. M. Yeo, “Restitution analysis of alternans using dynamic pacing and its comparison with S1S2 restitution in heptanol-treated, hypokalaemic Langendorff-perfused mouse hearts,” Biomed. Rep., vol. 4, no. 6, p. 673, Jun. 2016, PMID: 27284405.
“Dynamic and S1S2 restitution curves in the three model versions. Each... | Download Scientific Diagram.” [Online]. Available: https://www.researchgate.net/figure/Dynamic-and-S1S2-restitution-curves-in-the-three-model-versions-Each-panel-represents_fig6_221683402. [Accessed: 10-Mar-2026].
A. Loppini, A. Barone, A. Gizzi, C. Cherubini, F. H. Fenton, and S. Filippi, “Thermal effects on cardiac alternans onset and development: A spatiotemporal correlation analysis,” Phys. Rev. E, vol. 103, no. 4, p. L040201, Apr. 2021, PMID: 34005953.
R. Majumder, A. Nabizath, M. Nazer, A. V Panfilov, E. Bodenschatz, and Y. Wang, “Electrophysiological characterization of human atria: the understated role of temperature,” bioRxiv, p. 2020.12.07.414573, Dec. 2020, DOI: 10.1101/2020.12.07.414573.
B. Hegyi et al., “Altered Repolarization Reserve in Failing Rabbit Ventricular Myocytes: Calcium and β-Adrenergic Effects on Delayed- and Inward-Rectifier Potassium Currents,” Circ. Arrhythm. Electrophysiol., vol. 11, no. 2, Feb. 2018, PMID: 29437761.
Y. Zhao and J. A. Boulant, “Temperature effects on neuronal membrane potentials and inward currents in rat hypothalamic tissue slices,” J. Physiol., vol. 564, no. Pt 1, pp. 245–257, Apr. 2005, PMID: 15695248.
V. O. Ivashchuk, “Modelyuvannya vplyvu temperatury na elektrychnu aktyvnistʹ sertsevykh klityn [Modeling the influence of temperature on the electrical activity of heart cells].” Igor Sikorsky KPI, 2024, URL: https://ela.kpi.ua/handle/123456789/67891.
Y. Belhamadia and J. Grenier, “Modeling and simulation of hypothermia effects on cardiac electrical dynamics,” PLoS One, vol. 14, no. 5, p. e0216058, May 2019, PMID: 31050665.
P. P. Kanade, N. E. Oyunbaatar, and D. W. Lee, “Effects of low temperature on electrophysiology and mechanophysiology of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs),” Micro and Nano Systems Letters 2021 9:1, vol. 9, no. 1, pp. 9-, Oct. 2021, DOI: 10.1186/s40486-021-00135-2.
S. Meier, A. Grundland, D. Dobrev, P. G. A. Volders, and J. Heijman, “In-silico analysis of the dynamic regulation of cardiac electrophysiology by Kv11.1 ion-channel trafficking,” J. Physiol., vol. 601, no. 13, p. 2711, Jul. 2023, PMID: 36752166.
M. Varshneya, R. A. Devenyi, and E. A. Sobie, “Slow Delayed Rectifier Current Protects Ventricular Myocytes From Arrhythmic Dynamics Across Multiple Species,” Circ. Arrhythm. Electrophysiol., vol. 11, no. 10, p. e006558, Oct. 2018, PMID: 30354408.
B. Hegyi et al., “Balance Between Rapid Delayed Rectifier K+ Current and Late Na+ Current on Ventricular Repolarization: An Effective Antiarrhythmic Target?,” Circ. Arrhythm. Electrophysiol., vol. 13, no. 4, p. E008130, Apr. 2020, PMID: 32202931.
A. Varró et al., “Cardiac transmembrane ion channels and action potentials: cellular physiology and arrhythmogenic behavior,” Physiol. Rev., vol. 101, no. 3, pp. 1083–1176, Jul. 2021, PMID: 33118864.
